Tedavide çaresizlik

Geçen haftanın yazısı koronavirüs aşıları ile ilgiliydi. Bu hafta, New York Times gazetesinden yararlanarak (1), Kovid-19 ilaçlarından bahsedeceğim. Ayrıca, bir düşünce kuruluşu olan Milken Enstitüsünün raporunda (2) üçüncü faza geldiği belirtilen bazı ilaçların listesini vereceğim. İlginç bir nokta: ABD Ulusal Sağlık Enstitüsünün bir sayfasında (3), ağız çalkalama suları, enerji içecekleri gibi uç uygulamaların bile denendiği gösterilmiş. Bu durum, tedavi alanında ne kadar çaresiz olduğumuzu düşündürüyor. BİRAZ BİYOLOJİ: RNA, DNA Virüslerden insanlara kadar, bütün canlılar, DNA veya RNA'larında kodlanmış bilgilere göre yapılanır. DNA ve RNA'lardaki farklılıklar, onları oluşturan beş yapı taşının farklı şekillerde dizilmesinden kaynaklanır. Koronavirüslerde tek bir RNA ipliği bulunur. Canlı insan hücresine girince, virüsün RNA'sı, hemen kendi kopyalarını, Afrika ülkelerine giren sömürgeciler gibi, hücrenin kaynaklarını kullanarak üretmeye başlıyor. Virüs RNA'sının yapısında Adenin, Guanin, Sitozin ve Urasil adında dört farklı yapı taşı var. RNA Polimeraz denen bir enzim, hücrenin içinde yüzerken kendisine çarpan bu parçaları yakalayıp, tespih taneleri gibi, yan yana diziyor (4). Bu arada, kilitte sıkışıp kalan yanlış anahtar gibi, "hatalı" bir parça çıkarsa enzim "tıkanıyor" çalışamaz hale geliyor. Tedavide kullanılan bazı ilaçlar, normal yapı taşlarının, laboratuvarlarda sentezlenen, "hatalı" kopyaları. Enzimi "tıkayıp", virüsün çoğalmasını durduruyorlar. NEW YORK TİMES'IN RAPORU REMDESİVİR: Remdesivir Virüsün RNA Polimeraz enzimini "tıkayan" bir ilaç. Bu güne kadar yapılan deneylerde iyileşme süresini 15 günden 11 güne düşürdüğü, ama ölüm oranını azaltmadığı gözlenmiş. Remdesivir, sentezi zor, büyük bir molekül. Ancak enjeksiyon yoluyla uygulanabiliyor. Amerikan İlaç Dairesi (FDA) kullanılmasına acil onay vermiş. Remdesiviri bulan Gilead firması, şimdilik patent hakkı almadan, ilacın üretilmesi için Hindistan'da bazı laboratuvarlara izin vermiş. FAVİPİRAVİR: Favipiravir de RNA Polimeraz enzimini durduran bir ilaç. Nispeten basit, küçük bir molekül. Ağızdan alınınca etkili olabiliyor. Türkiy'de tedavi protokollarında bulunuyor. MK-4482: Bu ilaç da enzimi kilitleyenler grubundan. Merck firması üçüncü faz denemelerini yapıyor. ACE-2 : Virüs insan hücrelerine ACE-2 enzimine bağlanarak giriyor. Gen mühendisliği yöntemleriyle üretilen yapay bir ACE-2 molekülü virüsü şaşırtıp, insan hücresine girmesini engelleyebilir. Bu sentetik ACE-2 enzimi, hücre duvarındaki doğal ACE-2 gibi çalışıyor, tansiyonu da düzenliyormuş (5). İVERMECTİN: İvermectin, geçen kış yaygın gördüğümüz uyuz vakalarında da gündeme gelmişti. Hücre içinde üretilen proteinlerin taşınmasını engelleyerek etki gösterdiği düşünülen İvermectin, laboratuvar deneylerinde, kovid-19 virüsünün çoğalmasını durdurmuş (6). Singapur'da 5000 kişilik bir denemede bulaşmayı önlediği görülmüş. Üzerinde daha çok araştırma yapmak gerekli. OLEANDRİN: 1988'de Dr. Ziya Özel'in kanser ilacı diye ortaya attığı zakkum bitkisinden elde edilen oleandrin, laboratuvarda hücre kültürlerinde, kovid-19 virüsüne etkili olmuş. Hücre içinde iyon dengelerini değiştiren oleandrin, zehirli bir madde. İlaç haline getirilmesi zor gözüküyor. LOPİNAVİR, RİTONAVİR, HİDROKSİKLORİN: Bu ilaçların tedavide kesin yararlı olduğu şeklinde yeterli kanıt bulunamamış. İYİLEŞEN HASTALARDAN ALINAN PLAZMA: Kandan alyuvarları ve akyuvarları ayırdıktan sonra kalan sıvıya plazma denir. Plazma hazır antikor kaynağıdır.Antikorlar vücudumuzun savunma molekülleridir. Virüslere ve vücuda yabancı maddelere bağlanıp onları etkisiz hale getirir. Vücuda yabancı yapılara "antijen" adı verilir. "Antikor"lar "antijen"leri yakalar. Plazma tedavisinin etkili olduğunu gösteren deneyler var. Kan bulmak sorun oluyormuş. Eskiden tetanoz aşısı olmamış kişilere, acil önlem olarak, atlardan elde edilmiş plazmadan yapılan "tetanoz serumu" yapılırdı. Bu serumun ciddi allerji yapan yan etkileri olurdu. Geçenlerde, Orta Amerika ülkesi Kosta Rika'da, at plazmasından Kovid-19 antikoru elde etme çalışması olduğu haberi çıktı. MONOKLONAL ANTİKORLAR: Plazmadan elde etmek yerine, gen mühendisliği yöntemleriyle laboratuvarda üretilen antikorlar tedavide başarılı sonuçlar veriyor. Birçok ülkede üçüncü faz denemeleri yapılıyor. Pittsburgh Universitesi'nde bir ekip Covid-19 virüsünü tanıyan antikorun uç kısmındaki parçaların da, antikorun tamamı kadar etkili olduğunu göstermiş (7). Pittsburgh Üniversitesi Matematiksel ve Sistemsel Biyoloji Bölümünün başında Boğaziçi Üniversitesinden giden Prof.Dr. İvet Bahar bulunuyor. Pittsburgh Üniversitesi aşı konusunda da çalışmalar yapıyor. Çalışmaların bir kısmı, bilgisayarda molekül modelleriyle, "in silico" yapılıyor. " in silico" terimi, cam tüplerde yapılan araştırmalar için "in vitro", canlı organizmalarda yapılanlar için "in vivo" terimlerinin kullanılması gibi, bilgisayarda yapılan çalışmaları anlatmak için kullanılıyor. İNTERFERONLAR: İnterferonlar, virüs istilasına uğrayan bir hücrenin saldığı haberci moleküllerdir. Bağışıklık sistemini uyarırlar. Laboratuvarda sentetik olarak üretilen interferonların tek veya diğer ilaçlarla birlikte verildiği üçüncü faz deneyler devam ediyor (Rebif, Merck) DEKSAMETAZON: Kovid-19 hastalığının seyri sırarsında ortaya çıkan bağışıklık sisteminin aşırı tepkisii kontrol etmek amacıyla etkili olduğu gösterilmiş bir kortizon. SİTOKİN İNHİBİTÖRLERİ: Sitokinler bağışıklık sistemini uyaran haberci moleküller. Vucuda da zararı olan aşırı bağışıklık tepkisini kontrol etmek için sitokinleri durduran ilaçlar deneniyor. Bir sitokin olan İnterleukin-6 (IL-6) yı durduran tocilizumab,sarilumab gibi ilaçların üçüncü faz denemeleri yapılıyor. ANTİKOAGÜLANLAR: Kovid-19 virüsü damarların iç yüzünde hasara sebep oluyor, bu hasar nedeniyle pıhtılaşma oluyor. Bunu önlemek için pıhtılaşmayı önleyici, kan sulandırıcı ilaçlar kullanılıyor. MİLKEN ENSTİTÜSÜ'NÜN LİSTESİ ANTİKORLAR: Antikor içeren ilaçlar hastalığı geçirip iyileşmiş kişilerin kanından elde ediliyor veya laboratuvarda üretiliyor. Bu grupta kompleman inhibitörü Ravulizumab (Alexion), interleukin-6 yı hedefleyen Siltuximab (Eusa Pharma), iyileşmiş hastalardan elde edilen antikor LY-COV555 (Eli Lilly), AntiC5-A antikoru IFX-1 (İnflarx), damar içine verilen immünoglobülin Octagam (Octapharma, ABD), interleukin-1 beta bloker Canakinumab (Novartis), damar endoteli büyüme faktörü inhibitörü Bevacizumab (Roche), interleukin-6 reseptör antagonisti Tocilizumab (Roche), anti-interferon gamma antikoru Emapalumab (Biovitrium), iyileşmiş hasta kanından elde edilen plazma ( Kore Ulusal Sağlık Enstitüsü) ANTİVİRALLER: Virüsün RNA'sını kilitleye, protein yapımını, işlenmesini, taşınmasını durduran maddeler bu gruba giriyor. Emetin hidroklorid (Acer Therapeutics), rekombinan sialidaz DAS181(Ansun Pharma), HIV proteaz inhibitörü ASC09 (Ascletis), viral RNA polimeraz inhibitorü Favipiravir (Fujifilm), nükleotid analogu Remdesivir (Gilead), HIV-1 proteaz inhibitörü Ritonavir (Oxford), HIV-1 proteaz inhibitörü Darunavir ve CYP3A inhibitörü Cobicistat ( çeşitli sponsorlar), Umifenovir (Rusya,Çin), Neurosivir (Neuroactiva), HIV-1 nükleosid analogu Tenofovir (Plan nacional sobre el sida), HÜCRE TEMELLİ TEDAVİLER: Kişinin kendisinden veya bir vericiden alınan hücrelerle sağlanan tedaviler. Kemik iliği, yağ dokusu, plasenta gibi dokulardan alınan kök hücreler ve T hücresi gibi bağışıklık sistemi hücreleri bu amaçla deneniyor. Kemik iliği kök hücreleri ( Teksas Üniversitesi),Allojenik mezenkimal kök hücreler (Mesoblast), RNA TEMELLİ TEDAVİLER: Vücuda RNA vererek onun yararlı proteinler yapmasını sağlayan veya zararlı proteinleri yapmasını önleyen tedavi yöntemleri. Bu grupta üçüncü faza gelmiş bir çalışma henüz yok. DİĞER: Doğrudan virüse etki etmeyen fakat kovid-19 hastalığının çeşitli etkilerini yok eden ve azaltan, aşırı bağışıklık reaksiyonlarını önleyen, pıhtılaşmayı durduran ilaçlar bu grupta incelenmiş. ABX464 (Abivax), glutamat reseptör antagonisti İfenprodil (Algernon), sodyum glukoz kotransporter 2 inhibitörü Dapagliflozin (Astrazeneca), CGRP reseptör antagonisti Vazegepant (Biohaven), JAK2 inhibitörü Pactrinib (CTI), Heparin türevi Dociparstat sodyum (Chimerix), ağızdan verilen bir bakteri EDP1815 (Rutgers Universitesi), kinaz inhibitörü Imatinib (Exvastat), kinaz inhibitörü Losmapimod (Fulcrum), Dipeptidyl Peptidase inhibitörü Brensocatib (Insmed), interferon beta-1A Rebif (Merck), lipid ibuprofen Flarin ( King's College), transmembrane protease serine 2 inhibitörü Camostat Mesylate (Japonya, İngiltere), Nafamostat (Japonya, İngiltere), düşük molekül ağırlıklı heparin Enoxaparin (Çeşitli sponsorlar), oral antikoagülan Apixaban (çeşitli sponsorlar), JAK inhibitörü Baricitinib (Eli Lilly), Sentetik vasoaktif intestinal polipeptid RLF-100 (Thomas Jefferson University Hospital), JAK inhibitörü Ruxolitinib (Novartis), Rekombinant insan interferonu Alfa-1B (Çeşitli), kortikosteroidler (çeşitli), biyolojik immünomodulatör CD24FC (Oncoimmune), dihidroorotat dehidrogenaz inhibitörü PTC299 (PTC), granülosit makrofaj koloni stimüle eden faktör Leukine ( Singapur), sfingosin kinaz-2 inhibitörü Opaganib (Redhill), Antiprotozoal Nitazoxanide (Romark), Neurokinin-1 reseptör antagonisti Tradipitant(Vanda), dornaz alfa (Çeşitli), peginterferon alfa-2B (Zydus), remdesivir+interferon beta -1A (National İnstitute of Allergy), Not: Janus kinaz (JAK) denen enzimler, hücre duvarına gelen sitokinleri algılayıp, hücre içinde bağışıklık sistemiyle ilgili bir seri kimyasal olay başlatır. Bağışıklık sisteminin aşırı çalışmasından doğan zararları önlemek için JAK enzimini durduran (inhibitör) ilaçlar kullanılıyor. (1)https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-drugs-treatments.html (2)https://covid-19tracker.milkeninstitute.org/ (3) https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table (4) https://youtu.be/11f8h-fSM_M (5) https://www.nature.com/articles/s41401-020-0430-6 (6) https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011 (7)https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31148-X